I Sinister Motives expansionen kommer du och dina medhjältar ta till New Yorks gator och hustak och möta en ensamble av klassiska Spider-Man-skurkar. Sandman, Venom, Mysterio, Doc. Octopus och tillslut även de ökända Sinister Six. Som med tidigare expansioner kan du spela alla av dessa scenarier individuellt eller som en del av en större kampanj. I Sinister Motives introduceras också en ny våg av spelbara hjältar, två som är en del av expansionen: Ghost-Spider och Spider-Man (Miles Morales). Båda hjältar har färdigbyggda lekar som är redo att spelas direkt ur lådan.
